CTAD 2019, San Diego

Les résultats des deux essais de phase III (EMERGE et ENGAGE) testant l’aducanumab (anticorps monoclonal ciblant la plaque amyloïde) dans la maladie d’Alzheimer prodromale à légère ont suscité un large enthousiasme au congrès « Clinical Trial on Alzheimer’s Disease » à San Diego.

Le moment est potentiellement historique !

L’étude EMERGE (n=1638 patients, en ITT) est positive chez les patients traités à la dose de 10mk/Kg sur le critère principal clinique. Elle montre une réduction de 22% du déclin cognitif mesuré par la CDR-SB (p=0.01). Les autres échelles cliniques sont également positives, avec en particulier une réduction de 40% de l’aggravation du déclin fonctionnel (ADCS-ADL-MCI) chez les patients traités, et un clair effet-dose. Les résultats sont également positifs sur les biomarqueurs : l’aducanumab réduit la charge amyloïde en TEP, baisse la concentration de la P-Tau dans le LCR et semble diminuer la pathologie neurofibrillaire en TEP-Tau. Même si les résultats LCR et TEP-Tau sont à confirmer sur de plus larges échantillons, c’est un signal en faveur d’un effet sur les processus pathologiques intervenant en aval de l’accumulation d’Aβ. C’est un pas vers la validation de l’hypothèse de la cascade amyloïde.

L’essai ENGAGE, dont le protocole est identique à celui d’EMERGE, est lui négatif sur l’objectif primaire (CDR-SB). L’enjeu de la présentation des résultats était de comprendre cette dissociation. Or les deux études ne sont pas superposables, car l’amendement proposant la dose de 10mg/Kg à un plus grand nombre de patients est intervenu à des moments différents dans les deux essais. Le nombre de patients exposés à cette dose et la dose totale accumulée par patient étaient inférieures dans ENGAGE. Si l’on considère le sous-groupe des patients ENGAGE exposés suffisamment à la dose de 10 mg/Kg, les résultats sont positifs, superposables à ceux d’EMERGE, avec 27% de réduction du déclin cognitif (objectif principal sur CDR-SB).

 Même si des analyses complémentaires sont indispensables pour mieux comprendre les résultats, c’est la première fois qu’une molécule ciblant les lésions de la MA montre un bénéfice clinique dans un essai de phase III, en cohérence avec l’effet sur les biomarqueurs.

 La FDA a demandé au laboratoire de déposer un dossier d’AMM. Son analyse devrait intervenir durant le premier semestre 2020. Si le retour est positif, la France et notre Fédération pourraient se mobiliser pour que le traitement soit mis rapidement à la disposition des patients.  

Après des années d’attente, nous détenons peut-être le premier traitement médicamenteux modifiant le décours de la maladie d’Alzheimer !

Une autre grande nouvelle : la prise en charge des symptômes psychotiques (délires et hallucinations) chez les patients atteints de troubles neurocognitifs majeurs quel que soit l’étiologie, pourrait nettement être améliorée grâce à la pimavansérine (agoniste/antagoniste inverse des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A).

Le design était particulièrement original : 3 mois en ouvert (N= 392, MMSE 6-24, âge moyen 75 ans) puis 26 semaines en double aveugle contre placebo chez les patients répondeurs au traitement, afin d’évaluer le risque de rechute. Les patients inclus présentaient soit une MA (63%), une démence secondaire à une maladie de Parkinson (19%), une démence vasculaire (12%), une maladie à Corps de Lewy (5%) ou une DFT (2%). 

Ainsi, la pimavansérine a montré une réduction de 76% des symptômes psychotiques et un risque de rechute des symptômes 2,8 fois moins important dans le groupe répondeur. Le traitement est par ailleurs bien toléré, aucun impact négatif sur la cognition évaluée par le MMSE, ni sur l’allongement du QT ou les symptômes moteurs, pas de surmortalité par évènements cardiovasculaires ni chutes.

Cet essai avait été arrêté précocement en septembre 2019 au vu des résultats positifs lors des analyses de futilité. Dans l’histoire des essais thérapeutiques des troubles neuropsychiatriques de la MA et des maladies apparentées, cet essai présente pour la première fois des résultats spectaculaires à la fois en terme d’efficacité mais aussi de tolérance. Une autorisation d’AMM à la FDA a été demandée pour la pimavansérine.

Enfin un traitement efficace des symptômes psychotiques sans effets secondaires majeurs pour nos patients !

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