Diversité clinique et neuropathologique de la tauopathie chez les porteurs de duplication du gène MAPT

Des microduplications de la région chromosomique 17q21.31 comportant le gène MAPT, qui code pour la protéine Tau, ont été identifiées chez de rares patients atteints d’une maladie neurodégénérative caractérisée par de graves troubles de la mémoire avec ou sans modifications du comportement et pouvant mimer cliniquement une maladie d’Alzheimer (Le Guennec et al., Mol Psychiatry 2017). La description neuropathologique d’un unique patient montrait une tauopathie primaire, qui ne correspondait pas à un sous-type connu, avec à la fois des inclusions 4R- et 3R-tau, principalement dans les régions corticales temporales et les noyaux gris centraux, sans dépôts amyloïdes. Récemment, deux sujets porteurs de la même duplication ont été rapportés avec un syndrome extrapyramidal atypique et un trouble de la marche faisant évoquer un diagnostic de paralysie supranucléaire progressive.

Grâce à l’aide des cliniciens de plusieurs CMRR (Besançon, Colmar, Nancy, Nîmes, Paris Hôpital Salpêtrière et Rouen), nous sommes parvenus à étudier en détails le phénotype de 10 porteurs de duplications de MAPT issus de 9 familles, dont 2 nouveaux cas index non apparentés. Nous disposions des données cliniques (n=10), des biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) (n=6), des données IRM (n=8), Datscan (n=4), d’imagerie fonctionnelle (n=5), PET amyloïde (n=3) et PET Tau (n=2) effectué par l’équipe du GHU Saint-Anne et le CEA d’Orsay, ainsi que les examens neuropathologiques complets pour 4 d’entre eux.

L’âge au début de la maladie s’étendait de 37 à 57 ans, avec des troubles importants de la mémoire épisodique chez 8/10 patients, associés à des modifications du comportement chez quatre d’entre eux, tandis que parmi les deux patients préalablement rapportés avec un syndrome extrapyramidal atypique avec des troubles de la marche précoces, un avait également un déficit cognitif initial associé. Les biomarqueurs du LCR avaient initialement été décrits chez 3 patients avec un peptide Aβ diminué dans le LCR et des protéines Tau et Tau-phosphorylée augmentées. Les nouveaux patients de cette étude ainsi qu’une nouvelle ponction lombaire chez l’un des 3 patients précédents retrouvait finalement un Aβ cérébrospinal normal. De plus, l’imagerie par PET amyloïde était négative, suggérant qu’il s’agit d’une tauopathie primaire. L’imagerie par PET-Tau (18F-Flortaucipir) montrait des dépôts Tau significatifs principalement dans les deux cortex mésiotemporaux. Une dénervation dopaminergique était trouvée chez 4/4 patients, dont trois sans symptômes extrapyramidaux.

L’examen neuropathologique, réalisé par le service de Neuropathologie de la Pitié Salpêtrière, a montré exclusivement des lésions immunoréactives Tau, confirmant définitivement le caractère primaire de la tauopathie, de manière logique avec l’altération génétique qui entraine une augmentation de l’expression de Tau. La distribution, l’aspect et la composition des agrégats Tau 4R et 3R suggéraient l’existence d’un spectre pathologique allant de dépôts à prédominance 3R, principalement corticaux et bien corrélés avec les troubles cognitifs et comportementaux, à des dépôts à prédominance 4R, principalement dans les noyaux gris centraux et le mésencéphale, chez les patients présentant un syndrome extrapyramidal prédominant.

Enfin, nous avons réalisé, avec l’aide de chercheurs de l’ICM Paris, des expériences d’ensemencement in vitro dans des cellules biosenseurs HEK. Les caractéristiques morphologiques des agrégats induits par les homogénats de trois porteurs de duplication de MAPT montraient des rapports d’agrégats denses/granulaires s’étendant entre ceux induits par les homogénats d’un contrôle avec maladie de Pick et ceux d’un contrôle avec paralysie supranucléaire progressive, aux deux extrêmes.

Ces résultats suggèrent que la duplication de MAPT provoque une tauopathie primaire rare associée à des caractéristiques cliniques et neuropathologiques pleiomorphes. Nous faisons l’hypothèse que la surexpression modérée entrainée par la duplication pourrait faire le lit des agrégations rencontrées. Leur nature et les caractéristiques en termes de localisation, d’extension et donc des symptômes associés, pourraient dépendre de seeds, éléments initiateurs de l’agrégation, créés sous l’influence potentielle d’autres facteurs, génétiques ou non, dans ce contexte favorable.