La recherche thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer tente depuis plus de 25 ans de trouver un moyen de combattre celle-ci sans y être parvenu. Tout comme pour certains cancers, un espoir pourrait naitre de la médecine personnalisée grâce à la génétique en lien avec la maladie. Dans la maladie d’Alzheimer, un des espoirs consiste à pouvoir prévenir la maladie avant qu’elle ne se manifeste. L’essai clinique international très innovant DIAN-TU a tenté cette approche et même si le critère principal n’est pas atteint, il est important de bien analyser les résultats pour en comprendre les retombées scientifiques capitales. Nous apportons ici quelques éléments pour aider à comprendre pourquoi cet essai clinique n’est pas si négatif que cela.
La communication scientifique des années 2010-2020 a fait sa conversion. Les conclusions des essais thérapeutiques sont maintenant annoncées sur internet et en particulier sur les réseaux sociaux sans être accompagnées en parallèle des éléments de preuve et avant relecture par les pairs. Cette actualité est criante dans le contexte de la pandémie Covid-19 mais elle est réelle également dans d’autres domaines.
Récemment, les résultats préliminaires de l’étude DIAN-TU, essai thérapeutique innovant de prévention dite secondaire, ont été annoncés par voie de presse et sur les réseaux sociaux. Tout du moins, s’agissait-il à ce moment du critère de jugement principal. Grosse déception : ce critère n’est pas rempli, à savoir la différence de déclin cognitif entre les individus recevant un des traitements actifs, un anticorps anti-amyloïde β à l’essai, et le groupe placebo. Cet essai était très attendu dans le domaine de la recherche contre la maladie d’Alzheimer et cette annonce n’a pas manqué de relancer les débats sur l’hypothèse amyloïde dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer, comme cela avait été le cas suite aux essais cliniques négatifs des précédentes années avec d’autres anticorps anti-Aβ. Passée cette annonce, certains ont donc été donc tentés de penser que ce résultat négatif sonnait le glas de la cascade amyloïde, sans attendre plus d’éléments factuels.
En effet, cette première annonce a été faite sans les données essentielles qui doivent permettre à tout médecin ou scientifique de réfléchir plus loin qu’une simple annonce : effectifs, doses, proportion de personnes asymptomatiques à l’entrée dans l’étude, résultats des biomarqueurs ? Une grande partie de ces résultats a été annoncée au congrès AAT-AD/PD™ 2020 Conference: Advances in Alzheimer’s and Parkinson’s Therapies, qui s’est tenu virtuellement en avril 2020. En attendant la publication formelle des résultats, le Pr Randall Bateman, de la Washington University à Saint Louis (Etats-Unis d’Amérique), a déjà apporté beaucoup de précisions.
Rappelons tout d’abord de quoi il s’agit. DIAN-TU est l’extension sous la forme d’un essai thérapeutique de la cohorte DIAN, Dominantly-Inherited Alzheimer Network (maintenant appelée DIAN-OBS). Cette cohorte internationale a pour but de décrire les conséquences physiopathologiques et paracliniques de l’existence d’une mutation dans l’un des 3 gènes de transmission autosomique dominante (appelées aussi formes monogéniques) de maladie d’Alzheimer, APP, PSEN1 et PSEN2, jusqu’à des décennies avant et après les premiers symptômes. Les grandes avancées de DIAN ont été de montrer que ces mutations ont un effet détectable par des examens paracliniques entre 10 et 20 années avant le début patent des troubles cognitifs : biomarqueurs du liquide cérébrospinal (LCS), atrophie cérébrale, dépôts d’agrégats amyloïdes en PET-scan, hypométabolisme cortical. La chronologie de chaque modification des marqueurs est désormais établie de manière précise durant toute la phase qui précède les premiers signes.
Rappelons que les effets de ces mutations ont été étudiés en détails depuis les années 1990 et sont maintenant assez clairs. APP code pour le précurseur du peptide Aβ et PSEN1 et PSEN2 pour une enzyme qui clive APP, permettant de produire ce peptide. Les mutations de ces gènes résultent globalement, soit en l’augmentation de la production totale de peptide Aβ (certaines mutations d’APP, duplications d’APP), soit en l’augmentation de l’agrégabilité du peptide Aβ (certaines mutations d’APP) soit en l’augmentation de la proportion de peptides Aβ plus longs par rapport aux peptides plus courts, les plus longs étant plus agrégables (certaines mutations d’APP, la plupart des mutations de PSEN1 et PSEN2). Il était donc logique de tenter de s’attaquer à l’agrégation de ce peptide dans le cerveau des patients. De multiples anticorps ont été produits, avec des épitopes différents, certains ciblant préférentiellement les formes monomériques, oligomériques, ou encore les plaques amyloïdes, les travaux sur l’agrégation du peptide Aβ in vitro et in vivo étant en faveur d’une toxicité plus importante des formes oligomériques. Nous connaissons l’effet de ces molécules chez les malades atteints de formes non monogéniques à un stade où les troubles sont déjà installés : aucune amélioration. Il est donc très tentant, devant les résultats de la cohorte DIAN chez les personnes présymptomatiques, d’essayer de prévenir la maladie d’Alzheimer en ciblant ce peptide des années avant le début des symptômes. Il serait en effet déjà bien trop tard de le faire lorsque les symptômes sont patents et que la maladie est déjà bien présente dans le cerveau depuis des années, sortie de son silence.
Comment identifier des candidats pour un tel essai préventif ? Quelles personnes vont nécessairement développer la maladie plus tard ? Les formes monogéniques représentent une opportunité de prévention, car le risque qu’ont les porteurs de ces mutations de développer la maladie est maximal avant 65 ans et l’âge de début relativement prévisible à partir des données familiales. Néanmoins, ces familles sont très rares, et on parle ici de demander à des personnes en bonne santé, qui se savent ou non porteurs de la mutation familiale, selon si elles ont souhaité faire la démarche de diagnostic présymptomatique génétique ou non, alors qu’elles ont une vie normale, active, avec les contraintes inhérentes à chacun. La participation à un tel essai est un engagement majeur et relativement lourd : perfusions tous les mois, contrôles d’imagerie, de ponctions lombaires itératives, de tests neurocognitifs. Il fallait un effort international pour réussir ce défi, qu’a relevé l’équipe de la Washington University et tous leurs partenaires, dont la France.
Au total, cette étude contrôlée contre placebo en double aveugle avec participation active de 5 ans a pu inclure une cinquantaine de participants par groupe avec assez peu d’arrêts de protocole par rapport aux études habituelles. Deux molécules ont été testées : l’anticorps monoclonal Solanezumab en intraveineux, l’anticorps monoclonal Gantenerumab en sous cutané, et un placebo respectif pour chaque. Les effectifs sont donc importants, s’agissant d’une maladie rare, mais restent relativement limités, en comparaison avec les effectifs des essais thérapeutiques habituels dans le domaine. De plus, bien que l’étude eût pour objectif la prévention de la maladie, les critères d’inclusion autorisaient d’inclure des personnes avec des symptômes débutants (échelle CDR entre 0 et 1 inclus), si bien que seulement une partie des participants étaient réellement asymptomatiques à l’inclusion. Certaines personnes étaient également très proches du début prédit de la maladie (basé sur l’âge du plus proche parent atteint de la famille). Il faut donc noter que cette situation clinique rejoint finalement celle des essais cliniques antérieurs dans les formes monogéniques. De plus, le protocole a suivi une modification en cours d’étude : l’augmentation importante des doses d’anticorps, grâce à la mise à disposition de données d’autres études montrant leur bonne tolérance et une probable efficacité trop limitée à faible dose. On peut donc craindre que les premières années se sont faites à doses insuffisantes. Finalement, seule une partie des participants étaient réellement asymptomatiques initialement, à distance de l’âge prédit des premiers symptômes, et ont pu bénéficier d’une dose « efficace » pendant un temps suffisant. Cela limite certainement l’interprétation d’absence d’effet sur critère de jugement principal, qui a été établie sur l’étude entière, sans dichotomiser les personnes présymptomatiques des personnes déjà symptomatiques. Lorsqu’on se focalise sur les personnes asymptomatiques à l’inclusion, aucune n’a développé de symptômes patents de la maladie pendant cette période de 5 ans, et l’évolution de leur cognition restait globalement stable même chez celles n’ayant pas reçu le traitement actif, ce qui ne permet donc pas de savoir l’effet clinique potentiel de la molécule.
Un élément majeur a été noté parmi les critères secondaires. Cette étude devait initialement être conçue pour avoir comme critère principal l’évolution des biomarqueurs. En effet, dans une étude de prévention comprenant notamment des individus à de nombreuses années du début prédit des symptômes, utiliser un critère clinique de jugement peut paraître inadapté. C’est pourtant un tel critère qui a été décidé. Néanmoins, si l’on revient aux critères secondaires, un élément important est à noter et qui a été annoncé récemment : l’un des deux anticorps, celui ciblant plus particulièrement les formes peu agrégées, le Gantenerumab, était associé à une réduction des dépôts amyloïdes en PET-PiB, comme cela avait déjà été montré, à un rétablissement des ratios Aβ, mais surtout à une diminution des marqueurs d’agression neuronale (Tau et Neurofilaments) dans le LCS, et une diminution très significative de la tauopathie (protéine Tau Phosphorylée) dans le LCS. C’est la première fois qu’une action in vivo chez l’humain contre Aβ réduit et même normalise certains marqueurs de neurodégénérescence et la protéine Tau phosphorylée. La cascade amyloïde est en effet présentée comme l’agrégation d’Aβ comme élément déclencheur, et l’agrégation intraneuronale de Tau anormalement et hyperphosphorylée comme élément neurotoxique responsable des symptômes. En quelques sortes, Aβ serait la gâchette du révolver, et Tau, la balle. Ceci est compatible avec ce que l’on sait de l’histoire naturelle des lésions Tau dans le cerveau au cours du vieillissement et les stades de Braak, ainsi que leur corrélation avec l’apparition des symptômes. On considère donc que c’est la rencontre d’Aβ avec Tau qui va déclencher une cascade d’évènements et faire se développer la maladie. Evidemment, les choses sont plus complexes mais les arguments physiopathologiques et génétiques connus vont bien dans ce sens, et ceci est vrai pour la maladie d’Alzheimer de cause monogénique mais aussi pour les présentations communes, non monogéniques, de cette même maladie.
Les aspects génétiques sont des arguments majeurs pour comprendre les causes de la maladie d’Alzheimer. En effet, l’écrasante majorité des patients n’a pas de forme monogénique, où une mutation unique suffit pour développer la maladie. Néanmoins, les facteurs de risque génétiques, ces différences interindividuelles dans notre code génétique, rares ou fréquentes, jouent un grand rôle dans le développement de la maladie dans sa forme commune, avec des facteurs non génétiques mal connus. On considère qu’une multitude de facteurs de risque génétiques chez une personne donnée peut contribuer largement à expliquer le développement de la maladie. Or, la plupart de ces facteurs de risque génétiques pointent le peptide Aβ également. APOE, le facteur de risque à la fois fort et fréquent dans sa forme ε4, favorise l’agrégation d’Aβ et diminue sa clairance, processus de nettoyage du cerveau. Diverses variations génétiques des gènes SORL1 et ABCA7, rares et fréquentes, favorisent la production du peptide Aβ chez les malades. Les variations génétiques rares du gène TREM2, et du gène ABCA7 également, diminuent la clairance de ce peptide et donc favorisent sa présence dans le cerveau. Une variation rare du gène APP réduisant la production du peptide Aβ, protège quant à elle contre la survenue de la maladie, à l’inverse des mutations dans les formes monogéniques. D’autres facteurs de risque récemment identifiés vont dans le même sens et d’autres sont en cours d’identification. De plus, plus les cohortes de patients utilisées pour les identifier sont « pures », c’est-à-dire basées sur des critères stricts de diagnostic de maladie d’Alzheimer (examen neuropathologique ou diagnostic in vivo appuyé sur des résultats paracliniques incluant les biomarqueurs et excluant les comorbidités notamment cérébro-vasculaires) et plus les patients sont jeunes, plus les effets de ces facteurs de risque sont forts. Evidemment, l’ensemble de ces gènes, pris isolément, ont de multiples autres rôles en biologie humaine que leur lien établi avec Aβ, et l’hypothèse d’un lien avec Aβ est nécessairement testée devant toute nouvelle découverte d’un facteur de risque génétique dans le domaine. Néanmoins, le rôle des chercheurs est également de savoir faire la synthèse d’un ensemble de résultats, tout en restant ouverts sur des alternatives. Aujourd’hui, les arguments génétiques sont clairement en faveur d’un rôle central, déclencheur, de l’agrégation d’Aβ dans la maladie, peptide qui est constitutif de la définition neuropathologique de la maladie. Cela étant dit, combattre le peptide Aβ une fois que les symptômes sont établis reviendrait à vouloir recanaliser une artère des années après un infarctus : le timing est critique, même si la comparaison a ses limites !
Le dernier point majeur que nous révèle cette étude est le comportement très différent des anticorps anti-amyloïde vis-à-vis des marqueurs de la maladie. A l’inverse du Gantenerumab décrit ci-dessus, l’autre anticorps testé dans un autre groupe, le Solanezumab, n’a montré qu’une action sur la quantité de peptide Aβ mais aucun effet sur Tau, Tau phosphorylée et les neurofilaments. Les dosages se sont aggravés de la même manière chez les individus traités ou ceux sous placebo. Ce deuxième anticorps n’avait donc aucun effet biologique pertinent par rapport à la maladie. La leçon à tirer de ces résultats est qu’il est capital, non seulement de bien choisir la dose et le moment pour traiter, mais aussi, avant cela, d’opter pour la bonne molécule. Considérer que l’hypothèse physiopathologique amyloïde n’est pas valide sur le seul argument que l’anticorps n’a pas d’effet est une véritable erreur scientifique puisque l’on voit qu’en changeant simplement l’anticorps, l’effet sur les marqueurs de la maladie n’est plus du tout le même.
De nombreuses questions sont donc posées dans la recherche contre une maladie si compliquée et longtemps insidieuse : cible(s), nature de la ou des molécules, dose, durée, population cible, etc. Le défi reste grand, et il est tentant de vouloir passer à d’autres hypothèses quand les résultats ne semblent pas là, mais une étude n’est négative que vis-à-vis de ses méthodes et de ses critères de jugements. L’essai DIAN-TU donne donc, malgré l’annonce initiale négative que beaucoup auront retenue, des espoirs raisonnables sur la prévention de la maladie, et ils apportent un élément inédit de validation de la cascade amyloïde. En matière de prévention, l’espoir est donc permis, probablement pas à court terme, mais la communauté scientifique et médicale devra poursuivre ses efforts pour mener à bien ces essais, avec une méthodologie adaptée à l’hypothèse que l’on veut tester. Les perspectives sont nombreuses : extension de l’étude en ouvert, question de la prévention primaire (c’est-à-dire, avant même toute agrégation amyloïde), lutte contre la protéine Tau, extension aux formes complexes, non monogéniques, etc. Espérons que DIAN-TU constitue donc la première pierre vers une médecine préventive personnalisée du 21ème siècle qui pourra rendre service aux familles concernées par les formes monogéniques mais peut être aussi au plus grand nombre, porteurs de facteurs de risque génétiques.
Gaël NICOLAS, neurogénéticien, Maître de Conférences des Universités
Praticien Hospitalier (MCU-PH) en génétique à l’Université de Rouen Normandie, CHU de Rouen et Inserm U1245. Co-coordinateur du centre de Rouen du CNRMAJ (Centre National de Référence Malades Alzheimer Jeunes), centre en charge des aspects génétiques pour le territoire national.
David WALLON, neurologue, Maître de Conférences des Universités
Praticien Hospitalier (MCU-PH) en neurologie à l’Université de Rouen Normandie, CHU de Rouen et Inserm U1245. Co-coordinateur du centre de Rouen du CNRMAJ (Centre National de Référence Malades Alzheimer Jeunes), centre en charge des aspects génétiques pour le territoire national. Investigateur coordinateur national de l’étude DIAN-TU en France.
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