Les échanges plasmatiques dans la maladie d’Alzheimer : AMBAR, un pavé dans la mare ?

Il y a un an étaient publiés les résultats de l’étude AMBAR dans Alzheimer’s & Dementia. A première vue, l’idée de se lancer dans des échanges plasmatiques (EP) chez des patients souffrants de maladie d’Alzheimer suscite la surprise, l’indifférence, voire le dédain, mais peu d’entrain… Le rationnel pharmacodynamique semble assez faible et cette approche est invasive, lourde, coûteuse et ne pourrait en aucun cas être généralisable dans le cadre d’une maladie aussi fréquente, faute de ressources suffisantes en produits dérivés du sang. Cependant, une fois dépassé cet a priori négatif, il n’en reste pas moins que cet essai de phase 2b/3 peut être considéré comme positif (au moins sur un des deux co-critères de jugement principal), avec une taille d’effet à faire pâlir de jalousie certaines Big Pharma du Massachusetts…  Cette étude pourrait-elle finalement changer nos pratiques ?

L’étude AMBAR a inclus 496 patients souffrant d’une MA probable selon les critères de McKhann 1984 (!) âgés de 55 à 85 ans, avec un MMSE initial compris entre 18 et 26.  Ils étaient randomisés en 4 groupes (1 :1 :1 :1 ; un groupe placebo d’EP « fictives », et 3 groupes d’EP avec différentes concentration d’albumine +/- immunoglobulines intraveineuses (IgIV)). Les séances d’EP avaient lieu toutes les semaines pendant 6 semaines (sur voie veineuse centrale), puis une fois par mois pendant un an (à plus faible volume échangé, sur voie veineuse périphérique). L’essai durait donc 14 mois. Les auteurs avaient défini deux co-critères de jugement principal : le déclin cognitif sur l’ADAS-Cog et le déclin fonctionnel sur l’ADCS-ADL. Il était prévu a priori de pooler les 3 groupes d’EP (même volume de plasma échangé) pour l’analyse.

A 14 mois, les groupes EP avaient décliné significativement moins vite sur les ADL (3,5 points d’écart avec le groupe placebo, p=0.03) et présentaient une tendance à un déclin cognitif moins rapide sur l’ADAS-Cog (2,1 points d’écart, p=0.06), soit une réduction de la vitesse du déclin de -52% et -66% respectivement. Concernant les critères secondaires, on retrouve également un effet significatif sur la CDR-sb et l’ADCS-CGIC. Les analyses post-hoc suggèrent que cet effet est tiré par les MA modérées (MMSE 18-21, alors que dans le groupe MA légère il ne semble pas y avoir d’effet des EP, mais le groupe placebo ne décline pas…). Il ne semble pas y avoir de différence entre les régimes d’EP, ni d’efficacité de l’éventuel ajout d’IgIV aux EP. Concernant les biomarqueurs du LCR (297 patients), il est décrit une « stabilisation » significative des concentrations du peptide Abeta-42, et des protéines tau totales et phosphorylées dans le groupe MA modérée traité par EP par rapport au groupe placebo. Concernant la tolérance, 10,6% des séances d’EP ont donné lieu à un effet indésirable (EI). L’EI le plus fréquent était une réaction locale au niveau du cathéter. Au total, 28% des participants ont abandonnés l’étude au cours des 14 mois de suivi. Dans le groupe placebo, 1,3% des participants ont arrêté l’étude pour cause d’EI contre 7,7 à 17,4% dans les différents groupe d’EP.

Cet essai présente clairement de nombreuses limites. La définition de la maladie sur les critères de 1984 a conduit à inclure des patients sans MA (on s’aperçoit d’ailleurs dans les supplementary data que 28% des sujets inclus ayant eu une PL avait une concentration d’Abeta 42 normale dans leur LCR). Cela est encore plus problématique dans le groupe MA légère (35% des patients avec PL sont en réalité amyloïde négatifs), où le groupe placebo ne décline pas au cours des 14 mois de suivi, ne permettant pas de conclure dans ce sous-groupe. Il est fort dommage de ne pas avoir une analyse post-hoc des résultats tenant compte du statut amyloïde des participants… Par ailleurs, le taux élevé d’abandon (28% au total, y compris 20% dans le groupe placebo d’EP fictifs) limite la faisabilité de cette procédure en pratique clinique et a pu impacter les résultats (cependant, une analyse de sensibilité avec des méthodes d’imputation ad-hoc suggère que l’impact est faible). Enfin, le rationnel pharmacodynamique est limité et incite à la prudence. Les auteurs postulent une clairance de l’amyloïde en modifiant l’équilibre dynamique entre le sang et le LCR (l’amyloïde plasmatique étant liée à l’albumine qui est remplacée lors des EP). Ils imaginent aussi des effets microvasculaires, anti-oxydants voire anti-inflammatoires et immunomodulateurs… Cela pourrait aussi suggérer une origine « périphérique » de la MA sporadique, ce qui rebattrait complètement les cartes des concepts physiopathologiques de cette maladie.

Ces limites nous invitent à la prudence et on aimerait bien sûr voir les résultats d’un nouvel essai de phase 3 de plus grande envergure, chez des patients sélectionnés sur les biomarqueurs, et avec un seul régime d’EP (maintenant qu’on sait que les fortes concentrations d’albumine et l’ajout d’IgIV n’ont pas d’intérêt). Cependant, toutes ces limites méthodologiques auraient plutôt tendance à biaiser les résultats de l’étude vers sa négativité plutôt que sa positivité et la taille de l’effet thérapeutique rapporté n’a jamais été observé dans la MA (ralentissement du déclin deux fois plus important malgré un suivi moins long par rapport à ce qui est décrit avec l’Aducanumab, le Donanemab ou le Lecanemab). Alors finalement, et malgré le brouillard et les obstacles, serait-il si aberrant de proposer des EP à des patients hyper-motivés, jeunes (d’autant que 30% des patients de cette étude ont moins de 65 ans), sans comorbidité, au stade modéré de la maladie, et auquel nous n’avons parfois aucun protocole de recherche à proposer ?