On y est, moment historique : après 20 ans de vaches maigres, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé de manière conditionnelle lundi 07 juin 2021 l’aducanumab (dont le nom commercial américain est désormais AduHelmTM), une immunothérapie anti-amyloïde dans l’indication “maladie d’Alzheimer”. Il s’agit donc du premier traitement dit “disease modifier” à obtenir une approbation des autorités de régulation du médicament.

Alors, faut-il s’en réjouir et accueillir de façon enthousiaste et consensuelle l’arrivée tant attendue de ces traitements, dans ce désert thérapeutique qu’est la maladie d’Alzheimer ?

Il faudrait être assez cynique pour ne pas se laisser porter par le message d’espoir véhiculé par cette nouvelle. Malheureusement cette approbation ne survient pas dans un climat scientifique serein. En novembre dernier, la commission des experts indépendants de la FDA après 7h de réunion publique et un débat de très haute qualité a rendu un avis négatif quasi-unanime. À la question “À la lumière de la compréhension fournie par les analyses exploratoires des études 301 [ENGAGE] et 302 [EMERGE], ainsi que des résultats de l’étude 103 [PRIME] et de la preuve d’un effet pharmacodynamique sur la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer, est-il raisonnable de considérer l’étude 302 [EMERGE] comme une preuve primaire de l’efficacité de l’aducanumab pour le traitement de la maladie d’Alzheimer ?”, 10 des 11 experts ont répondu “Non” et un a répondu “Incertain”. De fait, nombre d’experts du domaine, non membres de cette commission, ont également émis un avis négatif1,2 même si quelques autres voix se sont aussi élevées pour3. Le AlzForum, qui anime les discussions scientifiques sur le domaine, a ainsi interrogé en novembre dernier 21 experts du domaine et 18 ont jugé que les preuves d’efficacité étaient insuffisantes à ce stade, 2 ont répondu que c’était incertain et 1 a jugé cela suffisant (https://www.alzforum.org/news/research-news/aducanumab-still-needs-prove-itself-researchers-say).

A l’heure actuelle, le seul document objectif disponible pour se faire une opinion est donc le rapport de la FDA, les données n’ayant toujours pas été publiées. L’an dernier nous avions soulevé quelques arguments pour et contre à partir des documents présentés par le laboratoire. Voici une mise à jour de ces arguments suite à l’analyse faite par la commission indépendante de la FDA.

Pour Contre
Un essai de phase III positif (EMERGE)
Significatif sur critère de jugement principal (CDR-SB) et secondaires cognitifs (MMSE, ADAS-Cog13), comportementaux (NPI-10) et sur autonomie (ADCS-ADL-MCI) Un effet Placebo ?
Les analyses en sous-groupes entre ApoE4 + et – dans EMERGE montrent des résultats très étonnants : seuls les ApoE4+ semblent bénéficier du traitement (les ApoE4- suivent la courbe des Placebo). Or il s’agit aussi du groupe qui a le plus d’ARIA et comme l’apparition d’ARIA est en fait connue des médecins et des patients (suspension du protocole, monitorage IRM rapproché), qui se doutent donc qu’ils sont dans le bras traité, ceci pourrait donc correspondre à un effet placebo.
Effet dose : seul le groupe forte dose obtient un effet clinique Faible amplitude de l’effet clinique :
Placebo : -3.3 points au MMSE en 18 mois
Groupe forte dose : - 2.7 points au MMSE en 18 mois
  Puissance statistique limitée par l’arrêt précoce de l’étude et l’utilisation de modèles statistiques "simulant" les données manquantes : seules les données des 78 semaines de traitement bien conduit diffèrent significativement entre les groupes. Or la moitié des participants n’ont pas été jusqu’à cette date. De plus, les résultats dans le groupe faible dose ne permettent pas non plus d’aider à renforcer les résultats. Le risque d’erreur est donc plus important : "Un essai simulé terminé est toujours plus incertain qu'un essai réellement terminé".
  Analyse en sous-groupe : des résultats étonnants
  • L’analyste de la FDA a regardé en sous-groupes chez quels patients EMERGE semblait le mieux fonctionner (au-delà de la dose) et les résultats sont assez étonnants car vont contre les données recueillies ces dernières années : il apparaît ainsi que l'aducanumab a mieux fonctionné chez les personnes âgées, les hommes, les porteurs d'APOE4 et ceux dont la maladie est plus avancée.
  • Les effets par pays semblent aussi très importants : analyse conjointe d’Engage et d’Emerge : il a peut-être fonctionné en Espagne mais pas en Italie, aux Pays-Bas mais pas en Allemagne, aux États-Unis mais pas au Canada
Un essai de phase III négatif (ENGAGE)
  Un essai négatif sur le critère de jugement principal (CDR-SB : p = 0.83) et les critères de jugement secondaires (p > 0.15)
Une analyse en sous-groupe dans le groupe forte dose 10mg/kg donne une tendance vers l’efficacité (sous-groupe qui a en effet été minoré dans ENGAGE comparativement à EMERGE) Biais possible des analyses en sous-groupe dans une étude non conçue pour cela : biais randomisation, faible n, etc.
Il y aurait eu plus de ‘Fast progressors’ dans ENGAGE ce qui aurait biaisé négativement les résultats Les ré-analyses par le statisticien de la FDA ne vont pas en ce sens (il a trouvé que ça ne changeait rien aux résultats de retirer ces sujets)
Un essai de phase Ib positif (PRIME)
Significatif sur critère de jugement principal (CDR-SB) et secondaires cognitifs (MMSE, ADAS-Cog13), comportementaux (NPI-10) et sur autonomie (ADCS-ADL-MCI) Très faible nombre de sujets, nombreux perdus de vus, analyses per-protocole et non en intention de traiter rendant l’interprétation de ces données obsolètes.
Données exploratoires mais intéressantes sur la safety et l’efficacité à 5 ans, où le groupe initialement sous placebo ne recevait que de faibles doses dans l’extension. Il n’y a presque plus d’ARIA après un an de traitement et la différence entre les groupes ayant reçu les plus fortes doses et les groupes ayant reçu les plus faibles doses avoisinent les 5 points de MMS à 5 ans. Nombreuses discordances entre les études positives PRIME et EMERGE :
  • Dans PRIME le traitement semble mieux fonctionner chez les ApoE4- que les ApoE4+, alors que c’est l’inverse dans Emerge
  • Dans PRIME l’effet dose n’est pas parfait : le groupe 6mg/kg a une progression plus importante que le groupe 3mg/kg
  • Les traitements autres n’étaient pas contrôlés dans PRIME et quand les sujets avec des psychotropes ont été exclus des analyses, l’effet de PRIME n’était plus significatif
Un réel "target engagement" massif
Charge amyloïde mesurée en TEP très significativement abaissée dans ENGAGE et EMERGE par le traitement (perte de 0.23 – 0.28 unités SUVR, quand le seuil de positivité de leur méthode PET [définissant le statut Amyloïde + vs. Amyloïde -] est aux alentours de 1.1-1.2 et le SUVR moyen des patients inclus dans leurs études est de 1.4 – 1.5). Bien supérieur aux autres essais de phase III négatifs jusqu’ici (perte d’un maximum de 0.05 – 0.10 unités SUVR. De plus ces unités SUVR sont obtenues à partir des traceurs TEP entrainant des valeurs plus élevées que celles Florbetapir utilisé pour l’aducanumab [seuil de positivité = 1.5 SUVR, valeur moyenne des patients MA = 1.9-2.0 SUVR])9–11
Un effet sur la pathologie tau, mieux corrélée aux symptômes des patients
Ralentissement significatif d’accumulation de la pathologie tau mesurée en TEP dans les dans les bras fortes doses des études ENGAGE et EMERGE comparativement aux bras Placebo Analyse en sous-groupe
Baisse de la phospho-Tau dans le LCR dans les bras fortes doses études ENGAGE et EMERGE comparativement aux bras Placebo Analyse en sous-groupe
Des effets secondaires non négligeables
  Apparition d’une ARIA-E chez 35% des patients sous forte dose (vs. 2.7% dans le groupe Placebo)
Apparition d’une ARIA-H chez 28% des patients sous forte dose (vs. 8.7% dans le groupe Placebo)
Effets secondaires sérieux et attribués aux fortes doses de traitement augmentés : 2.0% dans le groupe forte dose vs. 0.7% dans le groupe Placebo

Table : analyse critique des études ENGAGE, EMERGE et PRIME ayant permis d’obtenir une approbation conditionnelle de la FDA (pour détails consulter le document d’analyse fourni par la FDA : (https://www.fda.gov/media/143502/download, le AlzForum https://www.alzforum.org/news/research-news/aducanumab-still-needs-prove-itself-researchers-say ou notre article de juillet 2020).

Un argument important venant conforter une possible efficacité clinique de l’aducanumab est celui de la validation externe. En effet, deux autres anticorps anti-amyloïdes ayant, comme l’aducanumab, un effet majeur sur la charge amyloïde, ont aussi démontré des résultats cliniques positifs lors de leurs phases II : le lecanamab4 et le donanemab5. Il est intéressant de voir qu’un « effet classe » cohérent se dégage pour ces trois immunothérapies anti-amyloïdes : à des doses permettant une forte clairance de l’amyloïde à un an, on observe environ 30 à 40% d’ARIA-E et autant d’ARIA-H la première année, et on observe un ralentissement des déclins cognitif et fonctionnel de 15 à 40% sur des échelles assez équivalentes entre les essais. Notons cependant que nous n‘avons pour l’instant que les résultats d’essais de phase II pour le lecanemab et le donanemab (bien conduits, avec des effectifs larges à ce stade, et des CJP cliniques). Les phases III sont en cours. Néanmoins l’amplitude de l’effet clinique à 12-18 mois semble actuellement faible6. Du fait de la nature ‘disease modifier’ du médicament, on pourrait légitimement émettre l’hypothèse que cette amplitude d’effet s’amplifiera avec le temps. De fait, les données de suivi à 48 mois en ouvert de l’étude PRIME7, montrent que les pentes de déclin entre chaque groupe s’éloignent de plus en plus à mesure que le temps passe. Néanmoins le coefficient directeur de chaque pente semble constant dans le temps. Autrement dit, l’amplitude de l’effet annuel du traitement reste constante dans le temps : l’effet du traitement semble linéaire. Le ralentissement observé à 18 mois dans EMERGE ou ENGAGE serait donc à multiplier par le nombre d’années de traitement pour avoir une estimation de l’effet à long terme (soit pour EMERGE 0.6 points de MMSE en 18 mois –› 4 points de MMSE à 10 ans). Ce calcul reste néanmoins très hypothétique à ce stade étant toutes les limites des données disponibles (étude en ouvert, très faible effectif, analyse per protocole, etc).

L’approbation donnée par la FDA est conditionnelle, à l’image des procédures utilisées pour la validation des traitements de certains cancers. A ce titre, et lorsqu’on lit l’argumentaire de la FDA, on s’aperçoit que l’agence ne se prononce finalement pas du tout quant à l’efficacité clinique du médicament. Elle se sert de sa procédure d’approbation accélérée définie dans les années 90 (Accelerated Approval) pour autoriser une mise sur le marché sur la base de critères de substitution à l’efficacité clinique (surrogate endpoints ; exemple typique d’un cancer orphelin de traitement où une nouvelle chimiothérapie n’aurait pas encore démontré d’impact sur la réduction de la mortalité à long terme mais seulement un impact sur la taille de la tumeur ou la progression des métastases à court ou moyen terme). Cette stratégie a bien sûr comme objectif louable de mettre plus rapidement sur le marché des traitements pour des maladies incurables. La FDA explique clairement que la réduction franche et incontestable de la charge amyloïde dans tous les essais de l’aducanumab est pour elle un critère de substitution valable pour prédire l’efficacité clinique, et que cela justifie une mise sur le marché dans le cadre de cette procédure (https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease). Or, il n’a jamais été démontré que la réduction de la charge amyloïde ralentissait le déclin et c’est bien là tout le problème de la théorie de la cascade amyloïde ! Pour être valide, un critère de substitution (biologique, radiologique, …) doit répondre à des critères bien précis8, auquel ne répond pas du tout la TEP-amyloïde… A titre d’exemple, un marqueur de substitution validé et bien connu dans le monde de la neurologie et de l’imagerie sont les nouvelles lésions T2 en IRM dans le cadre de la sclérose en plaques, qui prédisent effectivement l’apparition de nouvelles poussées ainsi que la réponse aux traitements de fonds. Enfin, notons que la voie de l’Accelerated Approval permet également à la FDA de ne pas tenir compte de l’avis du panel d’experts consultés en novembre puisqu’il ne s’était pas exprimé sur une telle procédure. La FDA ne va donc pas à l’encontre des recommandations des experts indépendants. Belle pirouette, le tour est joué, l’honneur est sauf !

Selon cette procédure (que l’on pourrait en partie comparer à une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) en France), Biogen doit donc « conduire un essai clinique post-approbation pour vérifier le bénéfice clinique du médicament. Si le médicament ne fonctionne pas comme attendu, [la FDA] peut faire machine arrière et le retirer du marché. ». Comme le rappelait le 07 juin 2021 Michel Vounatsos, PDG de Biogen, dans une interview sur CNBC le laboratoire a un délai de 9 ans pour conduire cet essai (https://www.cnbc.com/2021/06/07/first-on-cnbc-cnbc-transcript-biogen-ceo-michel-vounatsos-speaks-with-cnbcs-power-lunch-today.html). Le design de cet essai a été discuté avec la FDA et devra être randomisé et contrôlé et d’une durée suffisante pour « observer des changements sur un critère acceptable » (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2021/761178Orig1s000ltr.pdf).

De manière assez préoccupante, la notice d’utilisation fournie par la FDA est étonnamment pauvre et ne reprend pas les critères d’inclusion et d’exclusion des essais de phase III. Pour l’indication il est ainsi simplement fait mention de “maladie d’Alzheimer” sans référence au stade (les 2 essais de phase III ont été conduits sur des patients avec MMSE ≥ 24) ni à l’utilisation des biomarqueurs (il fallait une preuve de pathologie amyloïde sous-jacente soit via le LCR, soit via un TEP amyloïde). La partie contre-indication est également étonnamment vide (“None”) alors que de nombreuses contre-indications étaient présentes dans ENGAGE et ÉMERGE, au premier rang desquels l’utilisation d’antithrombotiques (anti-agrégants et anticoagulants), l’antécédent d’AVC ischémique ou hémorragique, un nombre de microsaignements ou une leucopathie vasculaire importants, etc. Ceci est un point à ne pas négliger : l’utilisation de thérapies anti-amyloïdes à fortes doses se traduit par une majoration de la fréquence des ARIA qui peuvent être œdémateuses ou hémorragiques (35% d’ARIA-E et 28% d’ARIA-H contre un maximum de 16% pour le bapinezumab, le solanezumab et le gantenerumab aux doses initialement proposées et étudiées)9–11 mais aussi de leur sévérité12. Les essais ENGAGE et EMERGE étaient volontairement restrictifs pour limiter ce risque (stratification de la dose reçue selon le statut ApoE, exclusion des patients avec plus de 4 microsaignements, une leucopathie sévère, un antécédent d’AVC ischémique ou hémorragique, contre-indication à l’utilisation d’antithrombotiques [anti-agrégants à l’exception de l’aspirine et anticoagulants], etc), on peut donc craindre une augmentation du risque et de la sévérité des ARIA en l’absence de restrictions d’utilisation du produit. Enfin, il n’est préconisé dans la notice de l’aducanumab qu’une surveillance IRM de ces ARIA à 7 mois puis 12 mois du début du traitement, bien loin des 7 IRM réalisées dans les 18 mois de suivi des 2 essais de phase III.

En conclusion, malgré l’espoir immense qu’envoie cette 1ère approbation d’une immunothérapie dans la maladie d’Alzheimer, le manque de transparence et l’absence de solides données de confirmation cliniques de l’étude EMERGE viennent gâcher la fête. Cela empêche d’évaluer correctement l’amplitude de l’effet du traitement, et donc d’estimer la balance bénéfice/risque ainsi que les sous-groupes les plus à même de bénéficier du traitement. Son coût annoncé semble quant à lui dans les valeurs élevées attendues pour ce type de traitement : 56.000 USD (46.000 €)/an (https://www.cnbc.com/2021/06/07/biogen-ceo-says-56000-annually-for-alzheimers-drug-is-fair-promises-not-to-hike-price-for-at-least-4-years.html / prix auquel il faut ajouter les frais d’hospitalisation, etc.). Il serait également dommageable (aussi bien pour les patients que pour les médecins et chercheurs du domaine) que cette approbation conditionnelle sur la base d’une efficacité biologique anti-amyloïde crée une « jurisprudence » pour les autres traitements actuellement en développement. Reste donc maintenant à attendre la décision de l’agence européenne du médicament et des autorités françaises. Suite au prochain épisode…

Références

  1. Knopman, D. S., Jones, D. T. & Greicius, M. D. Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019. Alzheimer’s Dement. 17, 696–701 (2021).
  2. Mullard, A. Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community. Nature (2021) doi:10.1038/d41586-021-01546-2.
  3. Sabbagh, M. N. & Cummings, J. Open Peer Commentary to “Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE Trials as reported by Biogen December 2019”. Alzheimer’s Dement. 17, 702–703 (2021).
  4. Swanson, C. J. et al. DT-01-07: TREATMENT OF EARLY AD SUBJECTS WITH BAN2401, AN ANTI-Aβ PROTOFIBRIL MONOCLONAL ANTIBODY, SIGNIFICANTLY CLEARS AMYLOID PLAQUE AND REDUCES CLINICAL DECLINE. Alzheimer’s Dement. 14, P1668 (2018).
  5. Mintun, M. A. et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N. Engl. J. Med. 1–14 (2021) doi:10.1056/NEJMoa2100708.
  6. Ackley, S. F. et al. Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: Instrumental variable meta-analysis. BMJ 372, (2021).
  7. von Rosenstiel, P. et al. Aducanumab 48-month analyses from PRIME, a Phase 1b study in patients with early Alzheimer’s disease. in 11th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) (2018).
  8. Berger, V. W. Does the Prentice criterion validate surrogate endpoints? ‡. Stat. Med. Stat. Med 23, 1571–1578 (2004).
  9. Vandenberghe, R. et al. Bapineuzumab for mild to moderate Alzheimer’s disease in two global, randomized, phase 3 trials. Alzheimer’s Res. Ther. 8, 1–13 (2016).
  10. Ostrowitzki, S. et al. A phase III randomized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Res. Ther. 9, 1–15 (2017).
  11. Honig, L. S. et al. Trial of solanezumab for mild dementia due to Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 378, 321–330 (2018).
  12. Van de Vrede, L. et al. Symptomatic amyloid-related imaging abnormalities in an APOE ε4/ε4 patient treated with aducanumab. Alzheimer’s Dement. Diagnosis, Assess. Dis. Monit. 12, (2020).

Liens d'intérêts

Au cours des trois dernières années, Vincent Planche a été un investigateur local ou un sous-investigateur non rémunéré pour les essais suivants : Evoke et Evoke+ (NCT04777396, NCT04777409, NovoNordisk), Tango et Embark (NCT03352527, NCT04241068, Biogen), Lucidity (NCT03446001, TauRx Pharmaceuticals), Autonomy (NCT04619420, Janssen). Il a reçu un soutien financier de la Fondation Bettencourt Schueller (CCA-Inserm-Bettencourt) pour ses recherches.

Indépendamment de ce travail, Nicolas Villain reçoit un soutien financier de la Fondation Bettencourt-Schueller, de la Fondation Servier et de la Fondation pour la Recherche sur l’Alzheimer pour ses recherches ; des financement de déplacements de la part de la Movement Disorders Society, de Merz-Pharma et de GE Healthcare SAS ; et est un sous-investigateur non rémunéré dans les essais cliniques NCT04241068 (aducanumab, Biogen), NCT04437511 (donanemab, Eli-Lilly), NCT04592341 (gantenerumab, Roche), NCT03887455 (lecanemab, Eisai), NCT03352557 (gosuranemab, Biogen), NCT03828747 et NCT03289143 (semorinemab, Roche), NCT04619420 (JNJ-63733657, Janssen – Johnson & Johnson), NCT04374136 (AL001, Alector), NCT04592874 (AL002, Alector).

Les auteurs

Dr Nicolas VILLAIN

Département de Neurologie, Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paris, France

Vincent PLANCHE

Dr Vincent PLANCHE

Coordonnateur du Centre Mémoire Ressources Recherches du CHU de Bordeaux et Institut des Maladies Neurodégénératives, UMR 5293, CNRS, Université de Bordeaux.
Crédit photo : Bordeaux Neurocampus.

Crédits vignette d’illustration de l’article : cerveau par Fakurian Design sur Unsplash et pilules par OpenClipart-Vectors de Pixabay

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