En écho inverse à la décision du 07 juin 2021 par la Food and Drug Administration (FDA), le 16 décembre 2021 a marqué le refus par l’agence européenne du médicament (EMA) d’accorder l’autorisation à l’aducanumab, développé et commercialisé par Biogen® en partenariat avec Eisai®, comme traitement de la maladie d’Alzheimer.
Nous sommes donc à l’épisode VIII de cette série passionnante qui nous accapare depuis 2016 et la publication de Sevigny et collaborateurs dans Nature des résultats très prometteurs de la phase Ib de l’aducanumab, associé à des données plus fondamentales également convaincantes (pour revoir les épisodes précédents : https://www.centres-memoire.fr/aducanumab-episode-7-approbation-par-la-fda/, https://www.centres-memoire.fr/un-nouvel-episode-dans-la-saga-aducanumab/, https://www.centres-memoire.fr/aducanumab-et-maladie-dalzheimer-lespoir-les-pour-et-les-contre/).
L’argumentaire rendu public par l’EMA reste limité à ce jour et met en avance 3 arguments :

  1. L’EMA souligne, comme la FDA, que l’aducanumab réduit la charge amyloïde cérébrale mais, contrairement à la FDA, considère que le lien entre cet effet et l’amélioration clinique n’a pas été établi.
  2. Les résultats des principales études étaient contradictoires et ne montraient pas globalement que l’aducanumab était efficace pour traiter les adultes atteints de la maladie d’Alzheimer au stade précoce.
  3. La sécurité : les effets secondaires (ARIA – Amyloid-Related Imaging Abnormalities) sont fréquents, rarement mais parfois graves, et l’EMA souligne qu’« il n’est pas certain que ces anomalies puissent être correctement surveillées et gérées dans la pratique clinique ».

Par conséquent, l’agence a estimé que les avantages de l’aducanumab ne l’emportaient pas sur ses risques et a recommandé de refuser l’autorisation de mise sur le marché.

Quelle est la suite possible pour ce médicament à ce stade ? Concernant l’Europe, Biogen® a fait savoir par un communiqué de presse qu’elle comptait faire appel de cette décision et a demandé un ré-examen du dossier par l’EMA, comme la procédure l’y autorise. Il ne semble pas possible que l’industriel initie de lui-même une demande d’autorisation reposant purement sur les biomarqueurs (contrairement à la FDA où l’aducanumab a été autorisé par cette procédure – Accelerated Approval) : ce type d’autorisation existe également en Europe mais c’est l’agence qui décide si le traitement peut ou non emprunter cette voie. En cas d’échec, Biogen® se verrait donc contraint d’attendre les résultats de nouvelles études (voir infra) pour resoumettre un dossier. Aux Etats-Unis, les débuts sont pour le moment difficiles du fait du coût, des modifications structurelles induites par ce traitement dans le diagnostic et la prise en charge, et de la controverse (133 publications scientifiques discutant de l’aducanumab sont référencées dans PubMed depuis le 07 juin 2021 !). Ceci va néanmoins beaucoup dépendre de la décision du Medicare de prendre en charge ou non de ce traitement : réponse attendue au 1e trimestre 2022. Enfin, Biogen® a récemment annoncé qu’elle prévoyait de commencer à recruter des participants pour l’essai de phase IV exigé par la FDA en mai 2022. Ceci prendra la forme d’un essai multicentrique, mondial, randomisé en double aveugle contre placebo. Biogen® souhaite inclure 1300 participants atteints de la maladie d’Alzheimer au stade précoce, qui prendront le médicament pendant 18 mois. Les résultats sont attendus pour 2026.

En parallèle, la concurrence avance : le lecanemab, développé et commercialisé par Eisai® en partenariat avec Biogen®, a une phase III en cours (essai CLARITY – résultats attendus pour début 2023) et sa demande d’autorisation (voie de l’Accelerated Approval auprès de la FDA) en cours d’examen par la FDA ; le donanemab, développé et commercialisé par Eli Lilly®, a une phase III en cours (essai TRAILBLAZER-ALZ2 – résultats attendus pour début 2024) et souhaite déposer prochainement une demande d’autorisation auprès de la FDA (voie de l’Accelerated Approval) ; le gantenerumab, développé et commercialisé par Roche®, a une phase III en cours (essais GRADUATE 1 et 2 – résultats attendus fin 2022-début 2023) et n’a pas fait connaître ses intentions quant à une éventuelle demande d’autorisation accélérée auprès de la FDA.

La saga des anti-amyloïdes continue donc ! Et comme à chaque fois : suite au prochain épisode !

L'auteur

Dr Nicolas VILLAIN

Département de Neurologie, Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paris, France

Crédits vignette d’illustration de l’article : cerveau par Fakurian Design sur Unsplash et pilules par OpenClipart-Vectors de Pixabay

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